在人体内，有一类被称为巨噬细胞的白细胞，它能够区分“敌我”，在消灭病原体和异常细胞的同时，不对正常细胞造成伤害。研究发现，巨噬细胞之所以能够区分“敌我”，是因为人体的正常细胞表面表达着一种叫做CD47的蛋白，CD47就好像细胞上贴了一个“别吃我”的标签，当这种蛋白表达水平高的时侯，巨噬细胞就不会吞吃这些细胞，从而避免“误伤”到正常细胞。然而，研究发现，CD47也扮演了一些癌细胞“帮凶”的角色，比如在一些白血病癌细胞中，它们也会通过高表达CD47来逃脱巨噬细胞的吞噬。
CD47 表达的调节机制
图片来源：参考资料【1】
正是基于这一重大发现，近年来CD47一直被行业认为是继PD-1/PD-L1之后，肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。纵观全球，CD47已吸引一大批制药企业争相布局，目前走在该赛道前列的有Forty Seven（吉利德）、天境生物、信达生物、翰思生物、宜明昂科及康方生物等。下文中，小二将带您一览部分靶向CD47的在研产品。其中包括4款由B村客官信达生物、再鼎医药和盛迪亚开发的在研项目。
Forty Seven（吉利德）
在研产品：Magrolimab
Magrolimab（5F9）是Forty Seven公司开发的一款抗CD47单克隆抗体，也是目前全球该靶点研发候选药物中临床进展最快的产品之一，正在急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多种癌症中开展临床试验。2020年，吉利德宣布以总值49亿美元收购Forty Seven，并将其核心产品Magrolimab收入囊中。在2020年ASCO会议上，吉利德公布了Magrolimab联合阿扎胞苷（AZA）在急性髓性白血病（AML）患者的1b期临床试验数据。与阿扎胞苷单药方案相比，联用方案的缓解时间更快，且经流式细胞仪检测。针对骨髓增生异常综合征（MDS），1b期临床试验结果显示Magrolimab联合阿扎胞苷（AZA）的客观缓释率（ORR）达91%，完全缓解率（CR）达42%，随着时间的推移，联用组患者反应逐步加强，6个月CR提升至56%。
天境生物
在研产品：TJC4
TJC4（lemzoparlimab）是天境生物研发的一款靶向CD47全人源IgG4单抗。为规避血液毒性问题，公司通过独特的抗原结合表位，保留促进巨噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时，降低药物与红细胞的结合，减少抗体注射后带来的贫血等副作用。这一差异化的安全性优势已经在一系列体内和体外实验中得到充分验证。目前，天境生物正在美国探索TJC4联用K药治疗实体瘤，及TJC4联用利妥昔单抗治疗淋巴瘤的试验。值得一提的是，此前天境生物与艾伯维就CD47单抗TJC4的开发和商业化达成全球战略合作，交易总额达19.4亿美元，再加上不少于10亿美元的潜在合作，这笔交易潜在价值可达30亿美元，刷新中国创新药企产品权益转让纪录。
信达生物
在研产品：IBI188、IBI322
据信达生物产品管线披露，目前公司有两款靶向CD47的在研产品IBI188和IBI-322，分别为CD47单抗和CD47×PD-L1双抗。
IBI188（letaplimab）是一款抗CD47 IgG4单克隆抗体，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液肿瘤和实体肿瘤。体内外实验显示，IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原，阻断CD47-SIRPα信号通路。IBI188已于2018年先后在中国和美国获批开展临床试验。今年3月，IBI188联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征（MDS）受试者安全性和有效性的1b/3期研究启动，目前正在临床患者招募中。IBI322则是一款可同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体，目前已在中美开展临床1期试验，适应症为实体瘤和血液肿瘤，预计在2021年取得概念验证数据（PoC）。据此前研究表明，IBI322可优先阻断PD-1和PD-L1通路，锁死肿瘤细胞，进而通过阻断CD47-SIRPα通路，发挥巨噬细胞的吞噬作用消灭肿瘤细胞。
再鼎医药
在研产品：ZL-1201
ZL-1201是一款由B村客官再鼎医药自主研发的经改良以降低效应物功能及专门靶向CD47的人源化IgG4单克隆抗体。其治疗潜力将通过单药疗法及联合用药疗法在实体瘤及血液系统恶性肿瘤中进行评估。2020年6月，该候选药物完成了在1期临床研究中的首次人体给药。
盛迪亚
在研产品：SHR-1603
SHR-1603是恒瑞盛迪亚在研的一款CD47单抗，在2018年2月申报临床，2018年6月获得临床批件，为国内最早获批的CD47药物临床批件。但截至今年3月，该候选药物仅计启动一个临床研究（NCT03722186），主要用于晚期恶性肿瘤临床开发。据了解，2020年中期，恒瑞公布了PD-L1×CD47双抗的专利，或有望在该赛道跑出差异性。
宜明昂科
在研产品：IMM2902
IMM2902是宜明昂科研发的新一代CD47xHER2双抗类候选药物，并在今年6月29日和7月28日分别获得中国和美国的临床试验申请批准，用于治疗Her2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌等实体瘤。该候选药的作用机理为：一方面，通过加速HER2的内吞及降解抑制肿瘤细胞生长；另一方面，通过阻断“别吃我”信号和激活“吃我”信号激发巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并将吞噬处理的肿瘤抗原递呈给T细胞，从而发挥强大的肿瘤免疫治疗效应。
参考资料：
【1】https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862